Лечение пролиферативных процессов в сетчатке подразумевает подавление фактора эндотелеального роста сосудов (VEGF: vascular endothelium growth factor) в случае диагностирования неоваскуляризации сетчатой оболочки. Подобное состояние нередко выявляется при диабетической ретинопатии, влажной форме дегенерации макулы, а также после тромбоза вен. Тем самым достигается остановка роста новых патологических сосудов, имеющих высокую проницаемость стенки. Препараты-ингибиторы VEGF рассматриваются современной медициной, как дополнение к лазерному лечению и применению у пациентов с дегенерацией макулы триамцинолона.
Внедрение в клиническую практику интравитреальных инъекций ингибиторов VEGF, сделало возможным применение новых методов лечения макулодистрофии. Использование анти-VEGF терапии, как единственный метод лечения, или сочетание его с ЛКС, делает менее выраженным отек макулы, способствует повышению остроты зрения. Сегодня для лечения ВМД официально зарегистрирован ранибизумаб (препарат Луцентис). Его назначают при макулярном отеке, ставшем причиной снижения зрения, при толщине макулярной зоны сетчатки более 300 мкм. Положительные результаты проведенных рандомизированных исследований применения бевацизумаба, пегаптаниба, афлиберцепта, доказывают их высокую эффективность. В настоящее время планируется проведение клинических исследований для сравнения эффективности данных препаратов в лечении дегенерации макулы.
Для введения анти-VEGF препаратов наиболее целесообразным считается интравитреальный способ, так как он наиболее эффективен в доставке вещества непосредственно к сетчатой оболочке. При таком способе введения, больший процент действующего вещества (до 51%) остается в стекловидном теле, до сетчатки и сосудистой оболочки доходит до 13,2% всей дозы. Если пименяется другой способ введения — субконъюнктивально, субтеноново, то к внутренним структурам глаза (стекловидное тело, сетчатка, сосудистая оболочка) доставляется до 5,3% от вводимой дозы.
Патогенез диабетической ретинопатии
Ведущим компонентом, который оказывает влияние на сосуды при сахарном диабете, является постоянная гипергликемия, то есть высокое содержание в крови глюкозы. Это состояние приводит к запуску целой системы патологических процессов на патофизиологическом, биохимическом и молекулярно-генетическом уровне. В результате происходит повреждение сетчатки глаза.
В процессе повреждения эндотелиальной выстилки сосудов сетчатки происходит активация механизмов, которые усиливают синтез веществ (цитокины, факторы роста, белки внеклеточного матрикса), участвующих в гибели клеток (через дисфункцию и апоптоз). В результате всех этих трансформаций происходит запустевание сосудистого русла и повышенная фильтрация компонентов крови. Кроме того, возникают кровоизлияния гибель перицитов. В итоге поражения сосудистой сети развивается гипоксия сетчатки.
В ответ на недостаток кислорода в клетках сетчатки усиливается синтез белка, который в итоге приводит к увеличению количества VEGF. Это вещество выделяется во внеклеточное пространство и оказывает влияние на эпителиальные клетки. Последние начинают усиленно делится и потенцируют формирование новых сосудов.
Сосудистый эндотелиальный фактор роста в норме и патологии
Белок VEGF впервые был выделен еще в 1983 году. Его основной задачей было увеличение проницаемости сосудистой стенки артерий, расположенных в опухолевом узле. Белок этот относится к гликопротеинам и имеет структурные сходства с фактором роста тромбоцитов. В его составе имеется пять типов рецепторов (с тирозинкиназной активностью), то есть влияние на VEGF могут оказывать процессы эмбриогенеза, беременности, заживления раневых повреждений, рост опухолей, репродуктивная функция у женщин, развитие ишемической болезни и диабетической ретинопатии.
Белок VEGF-А изучен в наибольшей степени. У этого вещества имеется несколько изоформ, но основное влияние на клетки оно оказывает через тирозиновый рецептор, который расположен в структуре мембраны. При интравитреальном введении блокатора VEGF 165 происходит значительное замедление процессов патологической неоваскуляризации, при этом на физиологическую васкуляризацию влияние практически отсутствовало или было незначительным.
Кроме того, VEGF принимает участие в эмбриогенезе и раннем ангиогенезе. У взрослых людей в стенке сосудов эндотелиальный фактор роста действует двояко: с одной стороны, он способствует выживанию эндотелиальных клеток, с другой – стимулирует сосудистую проницаемость и вызывает расширение просвета артерий. Например, в почках VEGF контролирует работу фильтрационной системы и отвечает за гломерулогенез. Кроме того, это белок влияет на регенерацию мышечных клеток, перестройку миокарда и вызывает образование костной ткани внутри хрящей.
Помимо физиологических процессов, VEGF приводит к запуску некоторых других полезных механизмов. К ним относят рост коллатеральных сосудов в ответ на гипоксию, а также улучшение питания тканей при заживлении ран.
У пациентов с сахарным диабетом VEGF секретируется клетками пигментного эпителия сетчатки, в результате чего происходит рост новобразованнных сосудов и отек сетчатки. При сахарном диабете первого типа характерны процессы неоваскуляризации, тогда как при втором типе заболевания чаще возникает отек сетчатки, который приводит к потере центрального зрения.
Cochrane
Какова цель этого обзора?
Целью этого обзора было выяснить, предотвращает ли лечение ингибиторами фактора роста эндотелия сосудов (называемых анти-VEGF) потерю зрения при образовании новых кровеносных сосудов у людей с тяжелой миопией (близорукостью). Для ответа на этот вопрос исследователи Кокрейн собрали и проанализировали все соответствующие исследования, и нашли шесть исследований.
Ключевая информация
Людям с тяжелой миопией и образованием (ростом) новых кровеносных сосудов в задней части глаза (на сетчатке) лечение ингибиторами фактора роста эндотелия сосудов (anti-VEGF) может принести пользу . Такое лечение может предотвратить потерю зрения. Побочные эффекты (вред от лечения) встречаются редко.
Что было изучено в этом обзоре?
При миопии глазное яблоко становится слишком длинным. При тяжелой миопии иногда сетчатка (светочувствительная ткань в задней части глаза) становиться очень тонкой и в ней начинают образовываться (прорастать) новые кровеносные сосуды. Через эти новообразованные кровеносные сосуды может просачиваться жидкость и кровь, что может вызвать потерю зрения.
Ингибиторы фактора роста эндотелия сосудов (анти-VEGF) это лекарства, которые могут замедлить рост этих новых кровеносных сосудов. Врачи могут вводить анти-VEGF в глаза людям с тяжелой миопией и признаками роста новых кровеносных сосудов в задней части глаза. Это может предотвратить потерю зрения.
Каковы главные результаты этого обзора?
Исследователи Кокрейн нашли шесть соответствующих исследований. Эти исследования были проведены в клинических центрах на трех континентах (Европа, Азия и Северная Америка). В трех исследованиях сравнивали лечение анти-VEGF с фотодинамической терапией (ФДТ, лечение c помощью светочувствительного лекарства и источника света, которое приводит к разрушению патологических клеток); в одном исследовании сравнивали анти-VEGF с лазерным лечением; еще в одном исследовании сравнивали лечение анти-VEGF с отсутствием лечения и в двух других исследованиях сравнивали различные анти-VEGF друг с другом. В некоторых исследованиях в группе сравнения люди получали анти-VEGF после короткого периода, это значит, что результаты могут недооценивать пользу анти-VEGF.
Результаты этого обзора показали, что:
• Люди с тяжелой миопией, которые получали лечение анти-VEGF, вероятно, могут достичь лучшего зрения, чем люди, получающие ФДТ, лечение лазером или не получающие лечение (уверенность в доказательствах от низкой до средней). • Два различных типа анти-VEGF — ранибизумаб и бевацизумаб — вероятно, имеют схожие эффекты в отношении зрения (умеренная уверенность в доказательствах). • Побочные эффекты (вред от лечения) встречаются редко.
Насколько актуален этот обзор?
Исследователи Кокрейн провели поиск исследований, опубликованных по 16 июня 2021 года.
Ингибиторы VEGF
Препараты из группы анти-VEGF используются при метастазировании опухолей в качестве дополнительной терапии. Ингибиторы сосудистого фактора роста представляют собой моноклональные антитела, которые с высокой точностью связываются с рецепторами VEGF, в результате чего сосудистый эндотелиальный фактор роста перестает работать. За счет подавления роста сосудов, они препятствуют дальнейшему распространению опухолевой ткани.
Недавно учеными была определена роль VEGF в развитии диабетической ретинопатии. В связи с этим препараты их группы анти- VEGF стали использовать для консервативного лечения пациентов.
В практической медицине используют несколько лекарственных препаратов, которые относятся к этой группе: пенаптаниб (селективно блокирует VEGF 165), ранибизумаб, бевацизумаб (неселективный блокатор всех изоформ).
Пегаптиниб (Макуген) имеет наибольшее сродство к изоформе белка VEGF 165. В экспериментальных исследованиях было установлено, что при интравитреальном его введении снижается степень неоваскуляризации, лейкостаза и опосредованной клеточной гиперфильтрации. Американская организация еще в 2004 году одобрила применение этого препарата у пациентов с возрастной макулярной дегенерацией.
Ранибизумаб (Люцентис) специально создан для лечения возрастной макулодистрофии. В отличие от предыдущего препарата, он влияет на все изоформы VEGF человека. В экспериментальном исследовании на обезьянах было установлено, что при интравитреальном введении Ранибизумаба снижается неоваскуляризация и проницаемость уже имеющихся сосудов. В 2006 году американский комитет разрешил применять Ранибизумаб при отечной форме возрастной макулодистрофии.
Бевацизумаб (Авастин) был синтезирован на основе мышиных антител. Он действует неизбирательно и блокирует все изоформы VEGF. Этот препарат уже начали применять для лечения влажной возрастной макулярной дегенерации, однако официально он еще одобрен для применения в офтальмологии.
Результаты клинических исследований использования анти-VEGF препаратов
Системное внутривенное введение
Такой путь введения анти- VEGF препаратов был исследован только в одной работе. При этом Бевацизумаб в дозе 5 мг/кг использовали для лечения 18 пациентов, страдающих неоваскулярной формой возрастной макулодистрофией. Количество введений лекарства составляло 1, 2, 3 с интервалом в две недели. Исследование было неконтролируемым.
Уже через две недели после начала исследования отмечалось повышение остроты зрения. Параметры сохранились на высоком уровне в течение всего периода наблюдения (24 недели). Также отмечалось уменьшение толщины сетчатки к конце наблюдения. Несмотря на такую высокую эффективность препарата, в работе не изучались возможные побочные эффекты.
Интравитреальное введение
В крупных клинических исследованиях изучалась активность пегаптаниба и ранибизумаба при интравитреальном их введении. В результате было установлено, что активность ранибизумаба превышает активность пегаптаниба. Однако количество побочных эффектов в последнем случае также меньше. Среди неблагоприятных влияний ранибизумаба наибольшее значение имеют патологии сердца и сосудов (в том числе инсульт), склонность к кровотечению.
Эти препараты изучались и на пациентах с сахарным диабетом. В одном крупном исследовании (многоцентровом, двойном слепом) приняло участие 172 пациента с биабетическим отеком макулы. У пациентов, которых лечили пегаптанибом, зрительная функция к концу исследования (через 36 недель) была значительно лучше, чем в группе сравнения. Кроме того, толщина центральной зоны сетчатки была ниже, а к лазерному лечению приходилось прибегать реже. В современной клинической офтальмологии Бевацизумаб применяют для предоперационной подготовки перед витрэктомии при пролиферативной диабетической ретинопатии.
Схемы anti-VEGF терапии
При диабетическом макулярном отеке, например, наиболее эффективным является ежемесячное назначение инъекций на протяжении 3 или 6 месяцев. Если заболевание прогрессирует, курс лечения можно продолжать и более длительный срок. Во время терапии пациента ежемесячно осматривает офтальмолог с обязательным проведением оптической когерентной томографии (ОКТ), после которой курс лечения корректируется. Лечение требует строго индивидуального подхода, поэтому точная схема подбирается для каждого пациента. При лечении ВМД влажной формы рекомендуют придерживаться следующей схемы: в течение 3-х месяцев инъекции проводятся ежемесячно 1 раз в месяц. Далее врач, наблюдающий пациента, определяет схему последующего лечения.
Дедов И.И. Осложнения сахарного диабета. – М.: Медицина, 1995. Кацнельсон Л.А. с соавт. Сосудистые заболевания глаз. – М.: Медицина, 1990. Балашевич Л.И. с соавт. Модифицированная клиническая классификация возрастной макулярной дегенерации. Офтальмологические ведомости, 2011. Нероев В.В. с соавт. «Локальная и системная продукция VEGF-A при осложненной пролиферативной диабетической ретинопатии». Медицинская иммунология, 2021.
Возможные побочные эффекты при введении анти-VEGF
Системные побочные эффекты
Введение препаратов анти- VEGF производится непосредственно в вещество стекловидного тела сквозь склеру. Несмотря на это, часть лекарства может проникать в системный кровоток. В результате могут возникать различные нежелательные последствия. Среди системного влияния ингибиторов VEGF внимание следует уделить гипертензии и протеинурии. Чаще всего эти изменения возникают на фоне лечения онкологических заболеваний. Гипертензия возникает вследствие увеличения периферического сопротивления сосудов из-за угнетения синтеза оксида азота клетками эндотелия (в норме стимулируется VEGF). Также нарушается и функция почек, что может стать причиной повышения давления. Среди других симптомов системного влияния анти- VEGF следует отметить бесплодие, ремоделирование миокарда, угнетение регенеративных процессов в мышечной ткани, нарушение процессов регенерации, развитие кровотечений и стенки желудка или кишки, нарушение формирования коллатералей.
Все перечисленные системные побочные эффекты особенно опасных для пациентов, страдающих сахарным диабетом.
Офтальмологические осложнения
При интравитреальном введении ингибиторов VEGF чаще всего возникают следующие местные осложнения: отслойка сетчатки, повреждение хрусталиковой линзы, эндофтальмит. Встречаются подобные отклонения не часто, при этом риск осложнений выше у пациентов с сахарным диабетом, потому что они требуют непрерывного лечения на протяжении нескольких лет.
Помимо реакции на интравитреальное введение, могут возникать осложнения, непосредственно связанные с действием антагонистов VEGF. Этот белок, в норме синтезируемый клетками пигментного эпителия сетчатки, способствует нейропротекции фоторецепторов, а также отвечает за развитие хориокапилляров. Если использовать селективный блокатор VEGF пегаптаниб, то количество ретинальных ганглиозных клеток не уменьшается.
При интравитрелаьном введении неселективного блокатора VEGF бевацизумаба также не удалось обнаружить токсического влияния на ганглиозные клетки сетчатки. Несмотря на отсутствие подтверждения повреждающего влияния на сетчатку, при проведении световой микроскопии удалось обнаружить разрушение митохондрий во внутреннем сегменте фоторецепторного слоя. Также в экспериментальной работе на грызунах установлено усиление апоптоза в результате интравитреального введения бевацизумаба. В настоящее время ученые продолжают поиск селективных анти- VEGF препаратов, которые не оказывали бы влияние на нейропротективное действие этого белка.
Офтальмологические осложнения анти-VEGF терапии
Применение анти-VEGF препаратов в терапии офтальмологических заболеваний, может приводить к возникновению ряда патологических состояний: отслойке сетчатки, повышению внутриглазного давления, эндофтальмита, повреждению хрусталика. По имеющимся данным исследований, частота подобных осложнений составляет не более 1–1,5% всех случаев терапии. Системные побочные эффекты тоже наблюдаются редко. Иногда возникают: повышение артериального давления, инфаркт миокарда, инсульт, протеинурия.
Подобные реакции специалисты связывают с попаданием какого-то количества препарата в кровяное русло. Имеются данные, что после интравитреального введения бевацизумаба, уровень его в кровотоке в течение месяца постепенно снижается, а после введения ранибизумаба и пегаптаниба, остается неизменным.
Инициированное в настоящее время очередное исследование, ставит перед собой задачу оценить степень проникновения ингибиторов VEGF в кровоток при интравитреальных инъекциях. Кроме того, задачей исследования станет оценка безопасности таких препаратов у пациентов с тяжелыми заболеваниями: сахарным диабетом, макрососудистыми патологиями, высокими показателями артериальной гипертензии, с нефропатией. Последующие исследования будут выяснять оптимальную длительность терапии анти-VEGF препаратами, целесообразность сочетания с иными вариантами лечения ВМД.
В нашей клинике для проведения анти-VEGF терапии применяются высокоэффективные, одобренные минздравом препараты. Опыт и профессионализм врачей, а также следование передовым методикам лечения, позволяют добиваться высоких терапевтических результатов без возможных осложнений и побочных эффектов.
